在綠色化學與精細化工合成領域，連續流技術憑借安全、高效、可控等優勢，成為多步有機合成的重要發展方向。近期，華東師范大學研究團隊開發了一套統一化連續流合成策略，以丙醛為起始原料，成功實現三種重要新煙堿類化合物的高效制備，為農用化學品的綠色規模化生產提供了全新思路。

一、研究背景與意義

新煙堿類化合物是目前應用廣泛的農用化學品，傳統間歇釜式合成存在反應周期長、安全性不足、時空產率低等問題。

本研究以丙醛為廉價易得起始原料，通過連續流技術完成多步反應串聯，實現關鍵中間體與目標產物的高效制備，全程更安全、更穩定、更適合放大。

二、核心技術：連續流合成體系

研究團隊搭建了適配多步反應的連續流平臺，包含：

· 高精度進料泵

· PTFE 盤管反應器

· 3D baker 微反應器

· 光化學反應模塊

· 固定床反應模塊

針對溴化、重氮化、光引發溴代、縮合等步驟進行條件優化，實現溫度、壓力、停留時間的精準控制，提升反應選擇性與收率。

三、關鍵步驟與結果

1. 2 - 氨基 - 5 - 甲基噻唑（中間體 3）連續流合成

以丙醛為原料，經溴化、與硫脲環合兩步連續反應。

· 反應溫度：15 ℃ → 80 ℃

· 停留時間：約 10 分鐘

· 兩步總收率：76%

· 時空產率：303 g/(L·h)

2. 2 - 氯 - 5 - 甲基噻唑（中間體 4）連續流合成

采用 3D baker 微反應器，實現重氮化與氯化高效轉化。

· 微反應器：2.5 mL，通道 570 μm×750 μm

· 反應條件：15 ℃ → 70 ℃，背壓 0.8 MPa

· 停留時間：約 5 分鐘

· 分離收率：60%

· 時空產率：724 g/(L·h)

3. 5 - 溴甲基 - 2 - 氯噻唑（中間體 5b）光連續流合成

在 390 nm 可見光下實現芐位溴代。

· 光反應器：45 mL PTFE 盤管

· 反應溫度：20 ℃

· 停留時間：30 分鐘

· 分離收率：85%

· 時空產率：223 g/(L·h)

4. 目標化合物連續流合成

以中間體 5b 為關鍵節點，在固定床中完成縮合反應，分別制備：

· 噻蟲嗪：收率 83%，時空產率 163 g/(L?h)

· 噻蟲啉類似物：收率 78%，時空產率 136 g/(L?h)

· 噻蟲胺：由噻蟲嗪經溫和轉化得到

四、連續流對比傳統工藝的優勢

1. 安全性更高：強腐蝕性、易揮發試劑在密閉體系中反應，降低暴露風險

2. 效率顯著提升：停留時間從小時級縮短至分鐘 / 十分鐘級

3. 可放大性強：從實驗室小試直接向規模化生產過渡

4. 產物更穩定：反應條件精準控制，副產物更少，純度更高

五、研究價值與應用前景

本工作建立了從丙醛到三種新煙堿類化合物的統一連續流合成路線，實現：

· 原料廉價易得

· 多步反應連續化

· 時空產率大幅提升

· 操作更安全、更綠色

該策略不僅適用于實驗室研究，也為農用化學品連續化生產提供可復制、可推廣的技術方案，推動精細化工合成向綠色、智能、高效方向發展。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國內專注連續化工領域的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學技術研發與裝備制造，提供從實驗室小試到工業化量產的解決方案。圍繞連續流技術打造系列裝備，涵蓋連續化學平行篩選裝置、微通道反應器、連續光催化反應儀等，配套高壓泵、在線檢測設備及定制化光催化劑，可實現反應、結晶、過濾等單元一體化銜接。依托微反應器精準控溫、高效傳質優勢，解決傳統批次生產效率低、副反應多等問題，已實現維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體等產品的連續流合成，落地規模化連續加氫反應工業化系統。